Verdi 1846-47-ben kezdett el foglalkozni a Macbeth-tel. Ez volt első, Shakespeare-művet feldolgozó operája. Az alapdráma kihívásaival, az operai feldolgozás problémáival a komponista tökéletesen tisztában volt, szövegkönyvírójához, Piavéhoz így írt: „Ez a tragédia egyike a legnagyobb emberi alkotásoknak. Ha már nem tudunk valami nagy dolgot csinálni belőle, legalább csináljunk valami szokatlant”. A fenségesen zord, komor és szerelem nélküli operában a zeneszerző egy sor konvencionális műfaj-elemről lemondott, s igyekezett a korszak hagyományos zenei formái helyett sajátos és egyedi megoldásokat kialakítani. S ezen igyekezete valóban „szokatlan” operát eredményezett. A Párizs számára készített 1865-ös átdolgozás az opera leginkább újszerűnek mondható rétegét érintette a legkevésbé, így a második változat majd’ mindent megőrzött az eredeti koncepció szilaj radikalizmusából. Ehhez talán valóban egy Shakespeare-dráma kihívás kellett. „Járatlan utakra – fogalmazott egy szép esszéjében Kovács János – a szellemi erőfeszítésnek az a kényszere vezette, hogy drámai mintájához speciálisan illő zenei megoldásokat próbáljon találni”. Mindez kihatott magára a zenei nyelvre is. A Macbeth-téma merész és meglepő harmóniai fordulatok használatára, új hangzások és színek felfedezésére csábította a zeneszerzőt. A lidérces víziók és a tébolyult látomások hangulatát hideg fényű, kísérteties hangzásokkal teremtette meg, az opera „harmadik főszereplőjét”, a boszorkányok együttesét bizarr-groteszk hangon énekeltette, illetve vijjogtatta. De nemcsak nekik, a dráma fantasztikus rétegéből felbukkanó szereplőknek kellett Verdi elgondolása szerint a „szép ének” színpadán csúnyán énekelni. Rendkívül beszédes az a levélrészlet, melyben Verdi a Macbeth nápolyi előadása előtt Salvatore Cammaranót a túlságosan szép hang és finom éneklés „veszélyeire” figyelmeztette: „Eugenia Tadolininek csodálatos hangja van, kristálytiszta és erős, én pedig jobban szeretném, ha a Lady hangja durva, tompa és fojtott lenne. A kettőst és az alvajáró jelenetet pedig valójában nem is annyira énekelni, hanem eljátszani és elszavalni kellene, üresen kongó, fátyolos hangon”.

A Macbeth firenzei felkérésre készült. Az 1847-es bemutatót jól fogadták, de tartós sikert nem aratott. Verdi nemcsak a komponálásba és szövegkönyv kialakításába fektetett rendkívül sok munkát, hanem az énekesek felkészítésébe, a szcenikai arculat kialakításába és magába a rendezésbe is. Szokatlanul sok próba előzte meg a bemutatót. Az első Lady Macbeth – Marianna Barbieri-Nini visszaemlékezései szerint „Verdi sohasem volt megelégedett, és az énekesektől szerepük egyre intenzívebb átélését követelte meg. Az énekesek nem nagyon szerették, egyrészt túlzott igényei, másrészt szótlan és zárkózott karaktere miatt. Az operának két tetőpontja volt emlékezetem szerint: az alvajáró-jelenet és Macbethtel való kettősöm a gyilkosság után. Senki sem fogja elhinni, de három hónapon át próbálkoztam reggel és este olyan embert alakítani, aki álmában beszél, aki – mint a maestro megkívánta – szájmozgás nélkül mond ki szavakat. Hunyt szemmel, álarc merevségű arccal… Gyakran az őrület határán voltam”.

Kevesebb, mint egy évvel a firenzei premier után a Macbethet műsorra tűzték Pest-Budán, a Nemzeti Színházban. A Lady szerepében az aktuális primadonna, Schodelné Klein Rozália lépett fel, s a darab a későbbiekben is viszonylag gyakran került színre a magyar operaszínpadokon.